Portaria nº 862   de  12  de Novembro  de 2002.

O Secretário de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Neutropenia, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ? Tratamento da Neutropenia com Estimuladores de Colônias das Células Progenitoras da Medula Óssea , por meio da Consulta Pública SAS/MS nº 04, de 17 de maio de 2002, que promoveu sua ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação, e

Considerando as sugestões apresentadas ao Departamento de Sistemas e Redes Assistenciais no processo de Consulta Pública acima referido, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS ? TRATAMENTO DA NEUTROPENIA COM ESTIMULADORES DE COLÔNIAS DAS CÉLULAS PROGENITORAS DA MEDULA ÓSSEA ? Filgrastima, Lenograstima. Molgramostima, na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Neutropenia, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo  integrante do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.

RENILSON REHEM DE SOUZA

Secretário

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

TRATAMENTO DA NEUTROPENIA COM ESTIMULADORES DE COLÔNIAS DAS CÉLULAS PROGENITORAS DA MEDULA ÓSSEA

Medicamentos: Filagrastima, Lenograstima, Molgramostima

1. Introdução

Os dois fatores de crescimento da linhagem mielóide (G-CSF- Filgrastima/lenograstima e o GM-CSF-Molgramostima) fazem parte da família de citocinas (ou citoquinas) reguladoras da proliferação, diferenciação e ativação funcional das células hematopoéticas mielóides. A filgrastima é uma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante, pela E.coli. Já a lenograstima é produzida por células derivadas de ovário de Hamster.  Ambas estimulam a proliferação de células progenitoras engajadas para a linhagem neutrofílica e ativam funções fagocíticas e citotóxica de neutrófilos maduros. A molgramostima, em virtude de um número maior de efeitos adversos, é pouco usada atualmente.

A despeito do efeito benéfico do G-CSF em desfechos relevantes como aumento do número de neutrófilos e redução do tempo de neutropenia, redução do número de infecções, redução de internações hospitalares, não há redução de mortalidade, mesmo quando utilizado no contexto clínico de sua mais prevalente utilização: pacientes com neutropenia induzida por quimioterapia para neoplasias não mielóides.

Neste Protocolo de tratamento serão consideradas como critério de inclusão as situações clínicas onde, apesar de não haver redução da mortalidade, o uso do G-CSF está consagrado na literatura com base em desfechos intermediários, mas relevantes. (1-2)

2. Classificação CID 10

D70 Neutropenia

Z 94.8 Transplante de Medula Óssea

D 70 associado a Z 94.8

D 70 associado a Z 51.1 (Quimioterapia do câncer)

D 70 associado a B 24 (SIDA)

D 61 Anemia Aplástica

D 70 grave associado à Mielodisplasia D 46.0 , D 46.1 , D 46.2 , D 46.7

2. Critérios de Inclusão no protocolo de Tratamento

Serão incluídos, neste Protocolo de Tratamento, todos os pacientes que se enquadrarem e apresentarem pelo menos uma das situações clínicas abaixo:

Mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea (uso hospitalar / ambulatorial) - Indicação liberada pelo FDA para adultos e crianças. O uso de G-CSF mobiliza grande quantidade de células progenitoras hematopoéticas para o sangue periférico, possibilitando sua coleta para uso posterior em transplante autólogo/alogênico;

Neutropenia associada ao Transplante de Medula Óssea (uso hospitalar) ? Indicação liberada pelo FDA para adultos e crianças. O G-CSF é utilizado para encurtar o período de neutropenia após o condicionamento (quimioterapia ou radioterapia + quimioterapia)(3,4). O G-CSF também pode ser útil nos pacientes com falha ou retardo da ?pega do transplante?(5). Critério de entrada: número total de neutrófilos menor ou igual a 500/mm³ 21 dias após o transplante;

Neutropenia induzida por quimioterapia (uso hospitalar) ? Indicação liberada para adultos e crianças. O G-CSF é utilizado para diminuir a incidência de neutropenia febril em pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva anticâncer. Também utilizado para reduzir o tempo de recuperação neutrocitária e a duração da febre após a indução ou consolidação da quimioterapia de leucemia mielóide aguda (6,7). Critério de entrada: Quimioterapia para qualquer tipo de neoplasia com mielotoxicidade grave caracterizada por previsão, de um período mínimo de 10-14 dias, de neutropenia abaixo de 500/mm³. Iniciar tratamento após a quimioterapia e quando os neutrófilos estiverem abaixo de 500/mm³;

Neutropenia Crônica Grave (uso ambulatorial)? Indicação liberada para adultos e crianças. O G-CSF é utilizado para pacientes com neutropenia congênita, neutropenia cíclica ou idiopática(8). Filgrastima em doses baixas (menos de 5 microgramas/quilograma cada 2 a 7 dias)(9). Critério de entrada: número total de neutrófilos menor ou igual a 500/mm³;

AIDS/SIDA com neutropenia (uso ambulatorial): em pacientes com AIDS/SIDA, o risco de infecção bacteriana é bem mais elevado quando o paciente está neutropênico. O G-CSF reduz a incidência de infecções bacterianas graves nestes pacientes. Houve também, diminuição nos dias de hospitalização. É possível que os pacientes, com menos de 50 CD4 sobrevivam por um tempo significativamente mais longo quando tratados com G-CSF(10). Recomenda-se manter contagem entre 2000 e 10000 neutrófilos(11).  Critério de entrada: paciente portador de AIDS/SIDA que apresentar contagem de neutrófilos abaixo de 1000/ mm³;

Anemia aplásica grave em terapia com tripla imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar) (ciclosporina, corticóide, e soro anti-timocítico  ou anti-linfocítico) ? indicação liberada para adultos e crianças para pacientes com contagem de neutrófilos abaixo de 200/mm³. Tratamento recomendado somente nos primeiros 90 dias de imunossupressão(12). 

Mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (uso ambulatorial) ? indicação liberada para adultos com anemia refratária com ou sem ?sideroblastos em anel? com contagem de neutrófilos abaixo de 500/mm3 e infecções de repetição necessitando hospitalizações(5).

3. Critérios de Exclusão do Protocolo de Tratamento

Não deverão ser incluídos neste Protocolo:

pacientes portadores de hipersensibilidade à filgrastima/ lenograstima;

pacientes com hipersensibilidade a proteínas derivadas de Escherichia coli;

pacientes grávidas ou em período de lactação;

não concordância com os termos do Consentimento Informado.

4. Utilização Não Recomendada

As situações clínicas onde a utilização de G-CSF não será recomendada por falta de evidências científicas de eficácia sobre desfechos clínicos relevantes são as seguintes:

agranulocitose: os artigos publicados nesta condição clínica são relatos de casos evidência considerada insuficiente para justificar a sua recomendação em larga escala;

neutropenia febril em pacientes em quimioterapia do câncer: a literatura é contraditória quanto à do G-CSF nesta condição clínica, não sendo por isso recomendado seu uso (5,13).

5. Tratamento

Fármacos

Filgrastima

Lenograstima

Molgramostima

Esquema de Administração e Tempo de Tratamento

Mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea (uso hospitalar / ambulatorial) ? Utilizar 10 microgramas/kg por dia (dividido em duas doses diárias) por 5-7 dias quando a mobilização ocorre exclusivamente com fator de crescimento ou 5 microgramas/kg até a obtenção da células progenitoras quando a mobilização associa quimioterapia e fator de crescimento.

Neutropenia associada ao Transplante de Medula Óssea (uso hospitalar) ? Iniciar com fator de crescimento 5 microgramas/kg/dia, dose única diária, se o número total de neutrófilos for menor ou igual a 500/mm³ 21 dias após o transplante. Manter o tratamento até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1000/mm³ por 3 dias.

Neutropenia induzida por quimioterapia: Iniciar tratamento com fator de crescimento 5 microgramas/kg/dia após a quimioterapia e quando os neutrófilos estiverem abaixo de 500/mm³; Manter o tratamento até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1000/mm³ por 3 dias;

Neutropenia Crônica Grave (uso ambulatorial) ? Fator de crescimento 5 microgramas/kg/dia até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1500/mm³. Após, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos acima de 500/mm³;

AIDS/SIDA com neutropenia (uso ambulatorial): Iniciar com filgrastima 5 microgramas/kg/dia se paciente portador de AIDS/SIDA com CD4 abaixo de 50/mm³ e apresentando contagem de neutrófilos abaixo de 1000/ mm³. Manter o tratamento até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 2000/mm³ por 3 dias. Após, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos acima de 2000/mm³.

Anemia aplásica grave em terapia com tripla imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar) (ciclosporina, corticóide, e soro anti-timocítico ou anti-linfocítico) ? Iniciar  Fator de crescimento 5 microgramas/kg/dose se contagem de neutrófilos abaixo de 200/mm³ no momento do início do esquema de tríplice imunossupressão. Manter seu uso por até 90 dias, ou interromper antes caso ocorra resposta da doença de base à terapia imunossupressora.

Mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (uso ambulatorial) ?Iniciar com fator de crescimento 5 microgramas/kg/dia se contagem de neutrófilos abaixo de 500/mm³ e infecções de repetição necessitando hospitalizações(5). Manter o uso na dose indicada até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1000/mm³. Após, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos acima de 500/mm³;

A administração de filgrastima/lenograstima pode ser feita por infusão intravenosa ou por via subcutânea. A via preferencial é a subcutânea pela relação de um melhor custo/benefício.

A Molgramostima, pouco utilizada atualmente, é administrada de maneira semelhante ao G-CSF (dose total, posologia e vias de administração).

6. Cuidados Especiais Recomendados

Nunca utilizar estes fármacos 24 horas antes ou depois da administração de quimioterapia citotóxica;

Evitar uso simultâneo de outras quimioterapias ou radioterapia;

Suspender o uso em caso de leucocitose (contagem de leucócitos superior a 10.000/mm³), exceto se o paciente estiver em processo de mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea;

É possível que atue como fator de crescimento para outros tumores, efeito observado in vitro e ainda não comprovado in vivo;

Pacientes com neutropenia congênita em uso de filgrastima apresentam um maior risco de desenvolver síndrome mielodisplásica  e leucemia mielóide aguda(14).

7. Efeitos Adversos

Dor óssea é a complicação mais freqüente ocorrendo em até 33% dos pacientes em uso de filgrastima/lenograstima.

Fármacos incluídos na Categoria C da classificação do FDA de drogas na gestação.

Benefícios esperados com o tratamento

Aumento do número de neutrófilos.

Redução do número de infecções.

Redução do número de internações hospitalares.

8. Monitorização

Hemograma completo com diferencial e plaquetas devem ser realizados 2 ou 3 vezes por semana. Este controle pode ser mais espaçado no caso de doenças crônicas;

Aspirado de medula óssea deve ser realizado para estudo morfológico, relação mielóide/eritróide e ou conteúdo de unidades formadoras de colônias de granulócitos-macrófagos - necessário somente em casos de uso crônico continuado nas neutropenias congênitas a intervalos de 6 meses ou 1 ano.

Observações

A dispensação dos medicamentos preconizados neste Protocolo para pacientes, com qualquer diagnóstico previsto, com tratamento em regime de internação hospitalar é de responsabilidade do Hospital, estando seu custeio incluído na respectiva Autorização de Internação Hospitalar ? AIH;

A dispensação dos medicamentos preconizados neste Protocolo para pacientes com câncer é de responsabilidade do CACON/Serviço Isolado responsável pelo tratamento, estando seu custeio incluído, quando em regime de internação, na respectiva Autorização de Internação Hospitalar ? AIH e, quando em regime ambulatorial, na respectiva APAC-ONCO;

A dispensação para pacientes portadores de AIDS/SIDA ? vide orientações da Coordenação Nacional de DST/AIDS.

9. Consentimento informado

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados nesse protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo do Consentimento Informado, de acordo com o modelo em anexo.

10. Referências Bibliográficas

1. DRUG Facts and Comparisons 2002. 56ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2002.

2. Micromedex Healthcare Series ? Integrated Index^â Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds). Inc. Englewood. Colorado. Vol. 113: 3 CD-ROM. 1974-2002.

3. Sheridan WP, Morstyn G, Wolf M et al. Granulocyte colony-stimulating factor and neutrophil recovery after high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation. Lancet 1989; 2:891-95

4. Morstyn G, Lieschke GL, Sheridan W et al. Pharmacology of the colony-stimulating factors. TIPS 1989; 10:154-59

5. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.  2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000; 18:3558-85

6. Harousseau JL, Witz B, Lioure B, et al. Granulocyte colony-stimulating factor after intensive consolidation chemotherapy in acute myeloid leukemia: results of a randomized trial of the Groupe Oues-Est Leucémies Aigues Myeloblastiques. J Clin Oncol 2000. 18(4):780-87

7. Usuki K, Urabe A, Masaoka T, et al. Efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myelogenous leukaemia: a multicentre randomized study. Br J Haematol 2002;116(1):103-12.

8. Zeidler C, Boxer L, Dale DC, et al. Management of Kostmann syndrome in the G-CSF era. British Journal Haematol 2000;109(3):490-95.

9. Bernini JC, Wooley R, Buchanan GR. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. J Pediatr. 1996;129(4):551-58.

10. Kuritzkes DR. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduced infective morbidity in patients with advanced HIV-infection: results of a randomized multicentered controlled trial. AIDS 1998;12:65-74

11. Anon: 1999 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR 1999; 48(RR-10):1-66.

12. Kogima S, Hibi S, Kosaka Y, et al. Immunossupressive therapy using antithymocyte globulin, ciclosporin, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia. Blood 2000;96(6):2049-54

13. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infectious Dis 2002;34;730-51

14. Freedman MH, Bonilla MA, Fier C, et al. Myelodysplasia syndrome and acute myeloid leukemia in patients with congenital neutropenia receiving G-CSF therapy. Blood 2000; 96(2): 429-36.

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

Filagrastima, Lenograstima, Molgramostima

Eu, __________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medica­mentos, filgrastima, lenograstima e molgramostima, para o tratamento de neutropenia.

Fui informado(a) de que este produto somente pode ser utilizado por mim e não pode ser repassado para nenhuma outra pessoa.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico _____________ (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Declaro estar ciente de que o uso deste remédio é utilizado para ajudar o organismo a produzir células brancas do sangue, prevenindo infecções em pacientes que estão com  baixa resistência devido ao uso de outros medicamentos, transplantes ou portadores de doenças do sangue.

Fui claramente informado(a) de que o medicamento pode trazer os seguintes benefícios:

aumento do número de neutrófilos;

redução do número de infecções;

redução de internações hospitalares.

Fui, também, claramente informado(a) a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos:

medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém, não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);

amamentação: não foi estabelecido se os medicamentos são eliminados pelo leite materno. Não há relatos de problemas relacionados a amamentação em humanos. Entretanto, é fundamental discutir com o médico antes de amamentar;

As principais reações colaterais já relatadas para os medicamentos são:

filgrastima: redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), redução do número de plaquetas(o que pode acarretar sangramentos), risco de ocorrência de ?Síndrome mielodisplástica? e leucemia mielóide aguda, dor de cabeça, infarto do miocárdio, arritmias, hipotensão, alterações eletrocardiográficas, aumento da permeabilidade capilar, hipoxemia, diminuição da função da tireóide (hipotireoidismo), aumento das concentrações de ácido úrico no sangue (hiperuricemia), perda de apetite, náuseas, alterações no paladar, possibilidade de toxicidade pulmonar, possibilidade de toxicidade sobre o fígado e os rins, reações alérgicas de pele, dores nos ossos, músculos e articulações, sensibilidade à luz (fotofobia), problemas oculares, reações anafiláticas, febre, aumento do tamanho do baço (esplenomegalia) e ruptura de baço (raro).

lenograstima: redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), redução do número de plaquetas (o que pode acarretar sangramentos), aumento dos glóbulos brancos para valores acima dos níveis normais, dor de cabeça, formigamentos, palpitações e inflamação do pericárdio (membrana que envolve o coração), náuseas, vômitos, perda de apetite, diarréia, dor de estômago, dores abdominais, aftas, insuficiência respiratória ou ?Síndrome da Angustia Respiratória Aguda?, reações alérgicas de pele (rash cutâneo e eritema exudativo), dores nos ossos e nas costas, febre, aumento do tamanho do baço (esplenomegalia) e ruptura do baço (raro).

molgramostima: redução ou aumento do número de plaquetas, aumento dos linfócitos para valores acima dos níveis normais, diminuição nos níveis de hemoglobina, dor de cabeça, tonturas, confusão, desmaios, letargia, cansaço, enjôo, formigamentos, depressão, insuficiência cardíaca, pressão baixa (hipotensão), arritmias cardíacas, aumento da pressão intracraniana, ?Síndrome do extravasamento capilar?, pericardite (inflamação da membrana que envolve o coração), endocardite de Loeffler (inflamação da parte interna do coração), náuseas, vômitos, diarréia, perda de apetite, dores abdominais, aftas, falta de ar, broncoespasmo ou broncoconstrição, derrame pleural (água na pleura), pleurite (inflamação na pleura), edema pulmonar (água nos pulmões), reações cutâneas no local de aplicação da injeção, reações alérgicas de pele (como rash cutâneo e prurido), rigidez muscular, dores nos ossos e músculos, fraqueza, febre, calafrios, reações de hipersensibilidade. O paciente pode apresentar reações na primeira dose, que incluem pressão baixa, taquicardia, febre, rigidez, calorões, transpiração abundante, náuseas, vômitos, dor nas costas, falta de ar. Estas reações são mais comuns com a administração intravenosa do que com a subcutânea e não costumam aparecer nas administrações subseqüentes;

não há estudos suficientes para aprovação do uso de filgrastima em crianças, embora as pesquisas demonstrem não haver alterações no crescimento e desenvolvimento, maturação sexual e das funções endócrinas. Há relato de surgimento de efeitos adversos, tais como esplenomegalia palpável e dores musculo-esqueléticas, nessa faixa etária.

existem indícios de que pacientes em uso de filgrastima podem desenvolver câncer, porém estudos mais aprofundados são necessários para investigar seu potencial carcinogênico;

há controvérsias quanto ao uso de lenograstima em pacientes com neoplasia mielóide devido ao risco teórico de recaída ou progressão da doença;

Declaro ter sido orientado(a) a não usar outros remédios sem orientação médica.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu trata­mento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

? filgrastima

? lenograstima

? molgramostima

Observações:

O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.

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